Reportaje | Un rompecabezas: cáncer y hormonas

El cáncer es una de las enfermedades más letales en México y en los países desarrollados. Por esto, su tratamiento significa todo un reto para los equipos de investigación que luchan, a la vez, por descifrar el comportamiento de los tumores malignos y por encontrar una forma de detener su progresión, esto con el fin de contener el número de muertes, pero también de evitar un deterioro importante en la calidad de vida de los pacientes que sobreviven.

De entre todos los órganos que pueden resultar afectados, los cánceres de genitales son la segunda causa de mortalidad entre hombres y mujeres de 20 años de edad o más, y en ellas el tipo de cáncer que más provoca decesos es el de mama, según datos del Instituto Nacional de Geografía e Informática (Inegi) recabados en 2014.

En tres muy comunes tipos de cáncer: el de mama, el de ovarios y el de próstata, las hormonas sexuales juegan un importante papel, según han descubierto los científicos. Estas sustancias químicas que se generan dentro del cuerpo humano pueden “alimentar” a los tumores, haciendo más rápida la progresión de la enfermedad o bien facilitando su reaparición una vez que el tumor ha entrado en remisión. A pesar de los importantes hallazgos acerca de la interacción de hormonas y cáncer, todavía falta mucho por desentrañar.

Una relación compleja

La doctora Elizabeth J. Folkerd y su colega Mitch Dowsett, del Instituto para la Investigación del Cáncer en Londres, Inglaterra, llevaron a cabo una revisión de los estudios realizados hasta 2010 para determinar la influencia de las hormonas sexuales en la progresión de ciertos tipos de cáncer*. Los especialistas hallaron que existe “evidencia convincente” de tal influencia, además de que el involucramiento de hormonas sexuales en la progresión de los cánceres en tejidos sensibles a hormonas está bien demostrada y representa una importante vía para encontrar mejores tratamientos.

Factores como el estilo de vida, la constitución física y los niveles de hormonas en una persona son factores de riesgo y juegan un papel en la aparición de cánceres sensibles a hormonas, como el de mama y próstata. Además, las hormonas sexuales, compuestas por tres grupos de esteroides –estrógenos, andrógenos y progestágenos– influyen en la progresión de algunos cánceres, y las estrategias terapéuticas diseñadas para modificar los niveles hormonales han demostrado tener mejores beneficios clínicos.

En hombres y en mujeres antes de la menopausia, las gónadas (ovarios y testículos) son la fuente principal de hormonas esteroides sexuales. La testosterona y la androsteneidona (hormonas masculinas) son los principales andrógenos, los cuales se convierten en estradiol y esterona (hormonas femeninas), respectivamente, en una reacción química llamada aromatización debido a que es catalizada por la enzima aromatasa.

La aromatasa se encuentra tanto en las células de los ovarios como de los testículos, donde realiza su función en pequeñas proporciones. Sin embargo, también se encuentra, aunque en niveles más bajos, en tejidos periféricos como los pechos, el tejido adiposo (grasa), el cerebro y los músculos de hombres y mujeres. En las mujeres, después de que la menopausia detiene la producción de estrógenos en los ovarios, la conversión de andrógenos en estrógenos tiene que ocurrir en los tejidos periféricos mencionados. Por eso, la grasa subcutánea juega un papel muy importante que se hace evidente al mirar la relación que hay entre los niveles de aromatización periférica y el índice de masa corporal.

El cáncer que “se alimenta” de hormonas

En el plasma sanguíneo, las hormonas sexuales están casi todas unidas a proteínas, sin embargo, sólo las que no están unidas a otras moléculas (menos del 5 por ciento del total) pueden pasar a través de la membrana de la célula que debe responder a tales hormonas. Para lograr ingresar a la célula, hormonas como los estrógenos deben “conectarse” con sus receptores que están en la superficie de la célula, llamados receptores de estrógenos o ER (por sus siglas en inglés). Los ER son elementos cruciales para el desarrollo y el tratamiento de cáncer de mama, por ejemplo, ya que son la puerta de entrada al ADN de las células.

Las hormonas, sustancias químicas que se generan dentro del cuerpo humano pueden “alimentar” a los tumores, haciendo más rápida la progresión de
la enfermedad o bien
facilitando su reaparición una vez que el tumor ha entrado en remisión. Sobre este tema, la ciencia médica todavía tiene mucho por desentrañar.

Aproximadamente el 80 por ciento de los tumores de mama son ER+, o positivos a receptores de estrógenos. Esto significa que las células cancerosas también tienen en su superficie receptores de estrógenos, por lo que esas hormonas también interactúan con las células tumorales y facilitan su crecimiento. Asimismo, alrededor de 65 por ciento de los carcinomas de mama son PR+, o positivos a receptores de progestágenos, los cuales reaccionarán a esta otra hormona. De hecho, ambos tipos de receptores pueden estar presentes en una misma lesión cancerosa. Si uno o más receptores están presentes en las células cancerosas, esto significa que dichas células reaccionarán (creciendo) cada vez que “reciban” esas hormonas en su superficie. El dato de la presencia de receptores es crucial para que los médicos puedan decidir qué tratamiento darán a la persona.

Una de las estrategias de tratamiento contra el cáncer de mama son los inhibidores de la aromatasa (AI, por sus siglas en inglés), que frenan la actuación de esa enzima para convertir andrógenos en progestágenos, de manera que no se siga “alimentando” el crecimiento del tumor con la creación de más hormonas femeninas.

Mientras que los niveles de estradiol en sangre en mujeres que ya han pasado por la menopausia se relacionan de forma importante con el riesgo de cáncer de mama, son muy escasos los estudios sobre la relación entre los niveles de hormonas femeninas en sangre y los resultados del tratamiento contra el cáncer. Uno de ellos, llevado a cabo en Noruega, encontró que el tiempo de progresión del cáncer de mama fue más corto en pacientes con niveles de estrógenos más altos.

En suma, se ha observado la terapia hormonal o endócrina es el tratamiento más importante para los tumores mamarios con receptores hormonales (ER y PR)g, tanto en hombres como en mujeres. El medicamento de primera elección es el tamoxifen, que actúa modificando los ER y logra una reducción de 31 por ciento en la tasa de mortalidad anual después de usarse como tratamiento coadyuvante por cinco años.

La próstata y su lucha antihormonal

En la próstata, los andrógenos actúan a través de los receptores de andrógenos (AR, por las siglas en inglés) para regular los genes que involucran la supervivencia de las células. En el tejido de ese órgano también está presente uno de los ER, pero todavía no está claro su papel en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata.

Aunque los tratamientos que se enfocan en los ER pueden ser una posible vía, actualmente la primera opción para tratar este cáncer es la castración, ya sea química o quirúrgica. Esto es: se suministran medicamentos antiandrogénicos que anulan las funciones de las hormonas masculinas, o bien se extirpan las gónadas masculinas. Tales medidas dan como resultado una baja en los niveles de antígeno prostático (una de las “señales de alerta” de la presencia de cáncer en la próstata) en sangre, seguidos de la regresión del tumor en casi todos los pacientes. Sin embargo, la síntesis de andrógenos en las glándulas adrenales (situadas sobre los riñones) continúa, por lo que se convierten en un objetivo para el tratamiento del cáncer de próstata.

Existe evidencia de la influencia de las hormonas en el cáncer. Además, su involucramiento en la progresión de los tumores en tejidos sensibles a hormonas
es una importante vía para encontrar
mejores tratamientos.

En un estudio publicado por la revista Urological Research, los niveles de testosterona en sangre mostraron una influencia directa en la progresión del tumor de próstata aun después de la extirpación de los testículos. Por el contrario, otros estudios han hallado que los niveles bajos de testosterona o de estradiol en sangre se relacionan con un alto grado de agresividad del cáncer de próstata. Sin embargo, los dos estudios más grandes que se han hecho al respecto (cada uno con 500 pacientes o más) no han encontrado evidencia de ninguna relación entre el nivel de testosterona u otras hormonas en sangre y la agresividad del cáncer.

Según los especialistas, la efectividad de la privación de andrógenos para tratar el cáncer de próstata es una evidencia clara de su importancia en la progresión de la enfermedad. A lo largo del tiempo, el cáncer residual se vuelve resistente a esa estrategia y puede sobrevivir en un organismo carente de andrógenos. En el pasado, este estatus de la enfermedad se llamaba cáncer de próstata andrógeno-resistente, pero más recientemente ha quedado claro que en la mayoría de los pacientes, los tumores siguen dependiendo de la estimulación por andrógenos. Más aún, en algunos de los casos, los AR pueden mutar y ser ahora activados por los propios antiandrogénicos o por otras hormonas, como progesterona o corticoesteroides.

Hacia una solución

Según lo investigado por Folkerd y Dowsett, la evidencia del involucramiento de las hormonas sexuales en la progresión del cáncer de mama y de próstata es “abrumadora”, y su papel permanece en muchos casos después de una recaída, cuando las terapias antihormonales iniciales han fallado. Las relaciones cuantitativas entre las hormonas que circulan en sangre y los resultaedos del trtamiento no son aparentes en la mayría de los casos, posiblemente porque existe una amplia variabilidad en el grado de dependencia de las hormonas que tiene cada tumor, y probablemente debido a la habilidad de éstos para producir ellos mismos las hormonas que los estimulan. Por otro lado, la independencia total de esos estímulos químicos parece ocurrir en la enfermedad avanzada, pero aún así las estrategias que se enfocan en la interacción entre los mecanismos de resistencia y los ER pueden ser más efectivas cuando se administran junto con terapia antihormonal y no en lugar de ella.

Los esfuerzos que se dirigen cada vez más a la personalización del tratamiento, dicen los autores, pueden hacer posible la identificación de los pacientes con tipos inusuales de tumores sensibles a las hormonas, quienes podrían beneficiarse de un tratamiento enfocado a los estímulos hormonales.

* El artículo “Influence of Sex Hormones on Cancer Progression” se publicó en el Journal of Clinical Oncology, no. 26 (September 2010). Puede leerse completo, en inglés, en http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2009.27.4290

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